El mundo fue salvado de su destrucción hace veinte años por un puñado de héroes sin nombre en Diablo y Diablo II. Estos héroes después de haber sobrevivido al ataque del ejército de los infiernos se han vuelto locos de sus sufrimientos. Corresponde a una nueva generación de héroes el hacer frente a las fuerzas del mal que amenazan al mundo del Santuario. Los jugadores tendrán la oportunidad de explorar lugares conocidos como Tristán, en el oscuro mundo fantastico de Santuario.

Han pasado dos décadas desde la última vez que los señores infernales -Diablo, Mefisto y Baal- deambularon por el mundo de Santuario, sometiendo a la humanidad a su impío antojo. Sin embargo, la memoria de aquellos que lucharon frente a frente contra los ejércitos de la perversidad se desvanece lentamente y las heridas del alma aún escuecen.

Cuando Deckard Caín regresa a las ruinas de la catedral de Tristán buscando signos para derrotar el despertar del mal, un furioso heraldo del Apocalipsis cae de los cielos estrellándose en el mismo lugar por el que Diablo había penetrado en el mundo. Este fuego de los cielos reaviva antiguas perversidades y anuncia a todos los héroes de Santuario que ha llegado la hora de defender otra vez el mundo que pertenece a los mortales frente a los poderes que emanan de los Infiernos Abrasadores. Deckard Cain, que ha aparecido en los dos juegos anteriores es ahora acompañado por su hijastra, Leah, un nuevo personaje que acompaña al héroe en misiones de vez en cuando.

La trama girará alrededor de los dos demomios sobrevivientes, Azmodan, Belial y un artefacto conocido como la "Piedra del Alma" Oscura. El Mapa del mundo de Diablo está compuesto principalmente de dos continentes principales con varias pequeñas islas en la región noroeste. El mundo de santuario ha cambiado dramáticamente por los acontecimientos del Diablo 2; Lord of Destruction, debido la destrucción de la piedra del mundo.